再次突破 | 邦耀科学家团队《Nature Medicine》又发文：新一代单碱基编辑技术有望治愈β-地中海贫血和镰刀状贫血症
2020年3月17日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年3月17日，国际著名学术期刊《Nature Medicine》在线发表了邦耀生物科学家吴宇轩博士在基因治疗方向的题为“Therapeutic base editing of human hematopoietic stem cells”的研究成果。该研究证实通过新一代单碱基编辑技术有望彻底根治由β-globin珠蛋白突变引发的系列遗传疾病[1]。
来自哈佛大学医学院及波士顿儿童医院Daniel Bauer教授实验室的曾静、华东师范大学吴宇轩研究员、波士顿儿童医院任春妍为共同第一作者。这也是邦耀生物科学家团队近一年来，继发表在《Nature Medicine》、《Cell Research》等期刊的成果后，又一次在基因治疗地中海贫血领域的重大突破。
地中海贫血是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传病，根据《中国地中海贫血防治蓝皮书(2015)》的数据显示，目前我国“地贫”基因携带者约3000万人，涉及一亿家庭人口，且中度至重症地贫患者约30万人且正以每年约10％的速度递增。异体造血干细胞移植是目前根治“地贫”的方法，但花费巨大，且配型极其困难，使得基因治疗有望成为新的治疗选择。
β-地中海贫血（β-Thalassemia，地贫）是一种由于β-珠蛋白(β-globin)亚基突变导致患者自身的成人血红蛋白(HbA)异常的遗传性疾病，是最常见的地贫类型之一，其检出率为0.67%（约935万）。γ-globin是一种胎儿时期表达的珠蛋白，该珠蛋白具有和β-globin相似的功能，编码该蛋白的基因HBG在上述贫血患者中序列完好，但到成年期表达便会被沉默。邦耀生物科学家团队在先前的研究发现，利用基因编辑技术重新开启胎儿期的γ珠蛋白的表达，代替有缺陷的β珠蛋白，很有可能成为缓解甚至治愈地贫的治疗方法[2-3]。
2019年3月，邦耀科学家吴宇轩博士曾在《Nature Medicine》发文，发现利用基因编辑技术靶向编辑BCL11A红系增强子，会重新开启γ珠蛋白表达，代替有缺陷的β珠蛋白，有望达到根治此类疾病的目的[2]。2020年1月，邦耀生物科学家李大力博士又在国际著名学术期刊《Cell Research》发文，通过在造血干细胞中建立超高效的基因编辑技术体系，模拟在部分人群中天然存在的γ珠蛋白启动子突变，可以重新激活胎儿血红蛋白HbF，为β珠蛋白突变引发的系列遗传疾病，提供了安全有效的靶点和方法[3]。
▲ 图1. 基于基因编辑技术治疗地贫的策略（来自邦耀生物官网）
单碱基基因编辑技术（base editors，BEs），指能在基因组上引起单个碱基改变的基因编辑技术，可在不形成 DNA 双链断裂的情况下对靶基因位点的单个碱基进行胞嘧啶 C→胸腺嘧啶 T 或腺嘌呤A→鸟嘌呤G 的精准编辑。近年来由于单碱基编辑技术的强大、高效，以及不会产生DNA双链断裂等特点，逐渐成为人们关注的热点，有望在未来的基因治疗中大显身手。因此，利用单碱基治疗β-血红蛋白病（如地中海贫血）将极有可能是一个绝佳的策略。
本研究通过优化的单碱基编辑技术编辑β-地中海贫血和镰刀状贫血患者造血干细胞中的BCL11A增强子位点，或者直接修复发生突变的HBB基因，并进行自体造血干细胞移植，可以使其在体内分化产生具有正常功能血红蛋白的红细胞，从而有可能彻底根治此类疾病。同时也证实单碱基编辑器在造血干细胞的基因治疗应用中的巨大潜力，为地中海贫血及镰刀状贫血的临床治疗提供了新的解决方案。具体策略如下：
▲ 图3. 单碱基编辑工具编辑后的CD34+细胞中可以在小鼠骨髓中长期归巢并保持高效率的C>T碱基编辑
2. SCD患者的细胞编辑后，HbF水平提升且细胞恢复正常形态
最后，研究人员证明了镰刀状贫血病人来源的CD34+细胞也能被高效编辑且在编辑后移植至小鼠体内重建人源血液系统，同时红细胞中HbF的提升水平足以帮助细胞恢复正常形态，抵抗镰刀化。
参考资料：
[1]Zeng J, Wu Y, Ren C, Bauer DE, et al. Therapeutic base editing of human hematopoietic stem cells. Nature Medicine, 2020
[2] Wu Y, Zeng J, Roscoe BP, Liu P, Yao Q, Lazzarrotto CR, Clement MK, Cole MA, Luk K, Baricordi C, Shen AH, Esrick EB, Manis JP, Dorfman DM, Williams DA, Biffi A, Brugnara C, Biasco L, Brendel C, Pinello L, Tsai SQ, Wolfe SA, Bauer DE (2018) Highly efficient therapeutic gene editing of human hematopoietic stem cells. Nature Medicine, 2019
[3] Wang L, Li L, Ma Y, Hu H, et al. Reactivation of γ-globin Expression through Cas9 or Base Editor to Treat β-Hemoglobinopathies. Cell Research, 2020,1
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